Io stato di salute di qualunque organismo è la risultante di un equilibrio dinamico, tecnicamente chiamata omeostasi, basato su interazioni regolative, cioè vere reti di comunicazione, che operano all`interno della cellula e la interfacciano col microambiente tessutale circostante e con segnali provenienti da distretti più lontani.
I meccanismi di equilibrio continuamente operativi compensano le variazioni che normalmente occorrono per cause endogene o esogene quali stili di vita o situazioni ambientali. Talora i meccanismi omeostatici sono inadeguati a ristabilire gli equilibri fisiologici a causa di alterazioni non compensabili, come ad esempio le mutazioni nelle malattie genetiche. Le malattie genetiche hanno contribuito in modo fondamentale alla comprensione del funzionamento normale degli organismi. E continuano a farlo.
Nel numero di novembre della rivista Cell un gruppo di ricercatori dell`Università di Harvard che studia un ceppo di cani affetti da una forma spontanea di distrofia muscolare molto simile a quella umana di Duchenne, han scoperto un sorprendente meccanismo di compensazione del fenotipo patologico. Questo tipo di distrofia, come quella umana, è dovuta ad una mutazione del gene della distrofina, una proteina strutturale del muscolo che connette l`impalcatura citoscheletrica della fibra muscolare con la membrana cellulare alla sua superficie e con le strutture extracellulari limitrofe.
L`assenza di distrofina causa una precoce e progressiva distruzione del muscolo, che porta gli animali a morte entro i primissimi anni di vita per insufficienza respiratoria dovuta ad atrofia dei muscoli respiratori e cardiomiopatia. In questo ceppo di animali i ricercatori hanno identificato recentemente due individui completamente deambulanti e con normale durata di vita, benché i loro muscoli presentassero completa assenza di distrofina e danno muscolare esattamente come gli individui affetti. Questi individui varianti, denominati escapers, hanno una ulteriore mutazione compensativa, che aumenta l`espressione di un attivatore molecolare proteico di un recettore della membrana cellulare denominato notch e la cui espressione genetica era nota da circa un secolo.
Il recettore attivato si distacca dalla membrana e migra nel nucleo dove stimola latrascrizione di diversi geni. Nel muscolo normale si sa che la trascrizione genica indotta dal recettore attiva la proliferazione delle cellule satelliti, che sono cellule staminali adulte residenti nel tessuto e normalmente quiescenti, cioè che non si dividono, ma se attivate da segnali molecolari provenienti dal muscolo danneggiato cominciano a replicarsi rinnovando e rigenerando i tessuti. Negli escapers le cellule satelliti si dividono più rapidamente che nei cani malati, con una più intensa rigenerazione post traumatica.
Lo studio dimostra per la prima volta in individui cosiddetti «revertenti spontanei» che il ripristino di un`efficiente rigenerazione tessutale e delle vie di segnale che la regolano, può arrivare a un sufficiente compenso funzionale seppure in presenza del danno genetico. Un fenomeno non meno interessante è stato descritto da Irene Bozzoni e collaboratori della Sapienza Università di Roma, i quali hanno scoperto in un giovane diciottenne con il genotipo della distrofia muscolare una mutazione nei meccanismi che controllano la traduzione dell`informazione genetica che consente la produzione di bassi, ma sufficienti, livelli di distrofina, e quindi rappresenta un`autocura della malattia.
In un articolo su Nature Medicine del dicembre scorso, un gruppo di ricercatori dell`Università di Ottawa guidati da M. A. Rudnicki ha decritto nel topo sano l`espressione di distrofina non solo nella fibra muscolare, ma anche nelle cellule staminali satelliti, limitatamente però al periodo della loro attivazione. Quindi nei distrofici anche la cellula staminale è ammalata. Ma quali ne sono i segni? La risposta è che la replicazione della cellula staminale è colpita nella fase iniziale, in cui la distrofina do- vrebbe essere prodotta e svolgere un ruolo fondamentale.
Le cellule satelliti, come tutte le cellule staminali, si trovano normalmente in uno stadio non replicativo odi quiescenza, cioè di vigile attesa di segnali attivanti, solo in parte noti, provenienti ad es. da un danno muscolare e comunque dal microambiente circostante. La cellula satellite attivata esce dallo stato di quiescenza e si divide con una modalità particolare: non dà origine a due cellule figlie identiche come avviene in una normale divisione, ma si divide asimmetricamente originando due cellule con destino diverso.
Delle due cellule figlie diverse, una torna quiescente e ripristina il compartimento staminale che così si automantiene per futuri interventi, mentre l`altra cellula figlia si replica attivamente in modo simmetrico generando una popolazione che differenziaper rinnovare il tessuto muscolare. In questo percorso già noto il gruppo di Ottawa ha visto che la distrofina interviene nei meccanismi di polarizzazione della cellula satellite necessari per la divisione asimmetrica, fortemente ridotta nei distrofici.
Ne consegue una diminuzione sia dell`automantenimento delle cellule staminali che dei precursori del tessuto muscolare, con esaurimento della rigenerazione muscolare. Ergo il quadro patologico distrofico è dovuto non solo alla perdita dell`organizzazione strutturale della fibra muscolare, ma anche all`alterazione del bilancio replicativo della cellula staminale satellite.
Nel nostro organismo il rinnovamento cellulare, operato dalle cellule staminali residenti, provvede al mantenimento dell`equilibrio morf o-funzionale e alla riparazione di tessuti e organi. Queste funzioni, opportunamente stimolate, possono contribuire auna compensazione del difetto genetico, almeno nel caso della distrofia muscolare. L`aumento delle conoscenze sulle interazioni che regolano i meccanismi complessi della rigenerazione tessutale e sui loro attívatorí o inibitori molecolari può aprire nuove vie a interventi terapeutici complementari alla terapia genica e cellulare.
La natura, scriveva Galileo, è un libro scritto in caratteri matematici. Quella vivente, nell`alfabeto della biologia molecolare. Le due asserzioni differiscono solo in apparenza, e la seconda diverrà un corollario della prima quando si scoprirà un sistema di algoritmi che darà senso alla articolate complessità grammaticali dei meccanismi e processi di controllo genetico-molecolare dei sistemi viventi.
L’Associazione Luca Coscioni è una associazione no profit di promozione sociale. Tra le sue priorità vi sono l’affermazione delle libertà civili e i diritti umani, in particolare quello alla scienza, l’assistenza personale autogestita, l’abbattimento della barriere architettoniche, le scelte di fine vita, la legalizzazione dell’eutanasia, l’accesso ai cannabinoidi medici e il monitoraggio mondiale di leggi e politiche in materia di scienza e auto-determinazione.
